Einleitung zur Blutbildung
Die Hämatopoese, abgeleitet vom altgriechischen αἷμα (haîma, „Blut“) und ποίησις (poíēsis, „Schöpfung“), bezeichnet die Bildung der Blutzellen aus blutzellbildenden Stammzellen. Da viele Blutzellen eine begrenzte Lebensdauer haben - Erythrozyten etwa 30-120 Tage und Thrombozyten 3-10 Tage - ist eine ständige Erneuerung unerlässlich. Bei einem erwachsenen Menschen werden täglich Milliarden reife Blutzellen gebildet.
Im Jahr 1868 entdeckte Ernst Neumann die Blutbildung der roten und weißen Blutzellen im Knochenmark. Im Deutschen sind die Formen Hämatopoese, Hämatopoiese, Hämopoese und Hämopoiese als korrekt anerkannt und werden in Publikationen verwendet. Während im Deutschen die Form ohne Binnen-i (-poese) gebräuchlicher ist, wird im Englischen die Form mit Binnen-i (-poiesis) bevorzugt. Zudem wird im Englischen e oder ae anstelle von ä geschrieben (Amerikanisches Englisch: hematopoiesis; Britisches Englisch: haematopoiesis).
Hämatopoese während der fötalen Entwicklung
Die Orte der hämatopoetischen Stammzellen während der fötalen Entwicklung variieren. Eine geringe Anzahl von Stammzellen befindet sich im Blutkreislauf, über den sie von einer Stammzellnische zur nächsten wandern können. Die deutliche Abnahme der Stammzellzahl in der Leber wird vermutlich durch die Differenzierung in reife Blutzellen erklärt.
Als erste mesodermale Differenzierung treten zunächst homogene Zellaggregate auf, die vermutlich aus Hämangioblasten bestehen. Die äußeren Zellen dieser Aggregate differenzieren zu Endothel, während innen Erythrozyten entstehen, wodurch gefüllte Blutgefäße gebildet werden. Diese frühen, „primitiven“ Erythrozyten enthalten im Gegensatz zu den später im Körper vorkommenden noch Zellkerne. Blutinseln sind bereits in den frühesten Stadien der Organogenese, kurz nach der Gastrulation, aktiv.
Etwas später als die ersten primitiven Erythrozyten-Vorläufer entstehen im Dottersack auch bleibende myeloerythroide Vorläufer, die jedoch in die Leber wandern müssen, um sich weiter zu differenzieren. Bevor die späteren hämatopoetischen Organe wie Thymus, Milz und Knochenmark ausgebildet werden, übernimmt vorübergehend die fetale Leber die Funktion als blutzellbildendes Organ. Hier entstehen neben anderen Blutzelltypen erstmals kernlose, „reife“ Erythrozyten.
In der fetalen Leber werden hämatopoetische Stammzellen erhalten und vermehrt; sie reifen dort auch, was später die Besiedelung des Knochenmarks ermöglicht. Eine Neubildung findet jedoch weder hier noch in den späteren hämatopoetischen Organen statt. Diese Stammzellen werden zuerst in der AGM-Region des frühen Embryos gebildet. Die Buchstaben stehen für Aorta, Gonaden und Mesonephros. In dieser Region, die die dorsale Aorta, das umgebende Mesenchym und die Urogenitalleiste umfasst, findet jedoch keine Differenzierung in spätere Blutzellstadien statt.
Für die AGM-Region konnte gezeigt werden, dass die Stammzellen hier nicht aus Hämangioblasten, sondern aus spezialisierten Endothelzellen (hemogenic endothelial cells), die die Aorta auskleiden, gebildet werden. Hämatopoetische Stammzellen werden daneben auch im Dottersack gebildet. Je nach Bildungsort scheinen sie sich funktionell zu unterscheiden, da bisher nur für jene aus der AGM-Region gezeigt werden konnte, dass sie auch lymphoide Zellen erzeugen können.
Bei der Maus kommt es nach 11,5-12,5 Tagen nach der Befruchtung zu einer Wanderung der hämatopoetischen Stammzellen aus Dottersack, AGM-Region und Plazenta über den Blutkreislauf in die Leber. Für 5-6 Tage kommt es hier zu einer schnellen Vermehrung der Stammzellen sowie zur Differenzierung zu verschiedenen Vorläuferzellen. Erst ein bis zwei Tage vor Ende der etwa 20-tägigen Trächtigkeit wandern sowohl Stamm- als auch Vorläuferzellen ins Knochenmark ein. Kurz danach stellen die Stammzellen ihre Teilungsaktivität weitgehend ein und teilen sich nur noch sehr selten.
Die fetale Milz ist wie die fetale Leber zeitweise ein hämatopoetisches Organ; bei der Maus vom letzten Drittel der Trächtigkeit bis einige Wochen nach der Geburt. Beim Menschen findet die Hämatopoese bis zum 3. Embryonalmonat im Mesenchym des Dottersacks statt (mesoblastische Periode). Ab dem 2. Embryonalmonat läuft die Blutbildung beim Fetus in der Leber ab (hepatische Periode). Ab dem 4. Fetalmonat auch in der Milz und im Thymus (hepatolineale Periode), ab dem 6. Fetalmonat in Milz und Knochenmark (lienomyelopoetische Periode).
Die Rolle der fetalen Leber in der Blutbildung
Die fetale Leber spielt eine zentrale Rolle in der Blutbildung während der embryonalen und fötalen Entwicklung. Bevor das Knochenmark vollständig ausgebildet ist, übernimmt die Leber die Funktion des primären hämatopoetischen Organs.
In der fötalen Leber werden nicht nur hämatopoetische Stammzellen erhalten und vermehrt, sondern sie reifen dort auch. Dies ist entscheidend für die spätere Besiedelung des Knochenmarks, das nach der Geburt die Hauptlast der Blutbildung trägt.
Die Leber ist in diesem frühen Stadium des menschlichen Lebens nicht nur ein Stoffwechselorgan, sondern auch entscheidend für die Entwicklung des Blutes und des Immunsystems. Wie diese verschiedenen Zelltypen im Embryo zusammenarbeiten, ist noch Gegenstand der Forschung. Es wird vermutet, dass hier der Grundstein für die Entstehung frühkindlicher Lebererkrankungen und Leukämien gelegt werden könnte.
Blut-Leber-Organoide als Forschungswerkzeug
Um die komplexen Prozesse in der sich entwickelnden Leber beobachten zu können, wurden sogenannte Blut-Leber-Organoide entwickelt. Diese dreidimensionalen Gewebemodelle in der Petrischale, die aus Stammzellen gezüchtet werden, bilden die Leberstruktur und ihre Zelltypen nach.
In diesen Organoiden können Leberzellen gemeinsam mit verschiedenen Blut- und Immunzellen kultiviert werden. Die Leberzellen produzieren darin auch Blut, sichtbar als rote Flecken. Diese Organoide dienen als „Fenster“ in die fetale Leber und ermöglichen die Untersuchung von Krankheitsprozessen auf zellulärer und molekularer Ebene.
Forscher hoffen, mit Hilfe dieser Organoide die unbekannten Ursachen von Erkrankungen wie der Gallengangsatresie aufzuklären. Ziel ist es auch, Lebermodelle aus patienteneigenen Vorläuferzellen zu entwickeln, um Umwelteinflüsse und genetische Faktoren zu untersuchen. Zudem werden Organoide als Krankheitsmodell für Erkrankungen bei Erwachsenen, wie die Fettleberhepatitis, genutzt.
Die Organoid-Technologie ermöglicht auch genetische Manipulationen mithilfe der Genschere CRISPR, um beispielsweise Leberzellen, die sich pathologisch verhalten, genetisch zu reaktivieren. Dies kann dazu beitragen, Tierversuche zu reduzieren und neue Gentherapien zu erproben. Zukünftig könnte die Organoid-Technologie auch für die Züchtung von Organersatz genutzt werden.
Wie funktioniert die Leber?
Übergang zur adulten Hämatopoese
Die Bezeichnung „adulte“ Hämatopoese ist insofern irreführend, als sie bereits ab der Geburt stattfindet. Blutkörperchen entstehen aus Stammzellen, die nach dem Heranreifen aus dem Knochenmark in das Blut übertreten.
Die Stammzellen verschiedener Stadien können durch die An- (+) oder Abwesenheit (−) verschiedener Oberflächenmarker (Proteine, die an die Zellmembran gebunden sind) mittels Immunphänotypisierung unterschieden werden. Die am wenigsten differenzierten Stammzellen, die „long-term-repopulating cells“, zeichnen sich beispielsweise in der Maus durch die Marker-Kombination KIT+ Sca-1+ CD34− aus. Diese Zellen teilen sich nur sehr selten.
Das Knochenmark als Zentrum der Blutbildung
Das Knochenmark ist das Weichgewebe, das die Hohlräume aller Knochen ausfüllt. Nach der Geburt ist es das einzige Organ, das für die Hämatopoese (Blutbildung) zuständig ist und zählt zu den primären lymphatischen Organen. Je nach hämatopoetischer Aktivität werden zwei Formen unterschieden: das rote (blutbildende) Knochenmark und das gelbe (nicht-blutbildende, fettspeichernde) Knochenmark.
Bei Kindern kommt nur rotes Knochenmark vor. Ab dem fünften Lebensjahr beginnt sich das blutbildende Mark aus den meisten Knochen zurückzuziehen und wird durch fettgewebig durchsetztes Mark ersetzt. Rotes Knochenmark findet sich beim gesunden Erwachsenen nur in den Epiphysen der Röhrenknochen sowie in den Knochen des Achsenskeletts.
Histologisch besteht das Knochenmark aus einer besonderen Bindegewebsform, dem retikulären Bindegewebe. Die hier vorkommenden Retikulumzellen bilden zusammen mit der an retikulären Fasern reichen, zytokinspeichernden Matrix die notwendigen Voraussetzungen für Proliferation und Differenzierung der hämatopoetischen Stammzellen sowie die Migration der reifen Zellen ins Blut.
Aus den multipotenten hämatopoetischen Stammzellen des roten Knochenmarks entstehen unter dem Einfluss von Signalstoffen (Stammzellfaktor, SCF) die determinierten Vorläuferzellen (colony forming units, CFU), deren weitere Differenzierung auf ein bis zwei nah verwandte Zelltypen festgelegt ist.
Makroskopische und mikroskopische Anatomie des Knochenmarks
Makroskopisch lässt sich anhand der Schnittfläche das rote, hämatopoetisch aktive Mark vom gelben, hämatopoetisch inaktiven Fettmark unterscheiden. Beim Erwachsenen findet sich das rote Knochenmark nur noch in den Knochen des Achsenskeletts (Schädel, Wirbelsäule und Thorax, einschließlich Scapula, Sternum und Rippen). Das gelbe Mark findet man dagegen vor allem in den Diaphysen der Extremitäten.
Mikroskopisch lässt sich sowohl das gelbe als auch das rote Knochenmark in zwei Kompartimente unterteilen: das Hämatopoesekompartiment, in dem die eigentliche Reifung der Blutzellen stattfindet, und das Blutkompartiment, in dem die gereiften Zellen ins Blut übertreten können. Befinden sich im Hämatopoesekompartiment besonders viele Fettzellen, wird es als gelbes Knochenmark bezeichnet; befinden sich dort eher wenige Fettzellen, kann man es als rotes Knochenmark bezeichnen.
Knochenmarkspende und Fettembolie
Bei mehreren Erkrankungen des blutbildenden Systems (z.B. angeborene Anämieformen, Leukämie) ist die therapeutische Knochenmarkspende die einzige Heilungsmöglichkeit. Dabei werden hämatopoetische Stammzellen entnommen und der Empfängerperson verabreicht, nachdem das kranke Empfängerknochenmark zerstört wurde.
Nach traumatischer Knochenfraktur oder bestimmten operativen Knocheneingriffen kann es zu einer Fettembolie kommen. Dabei gelangen Fettzellverbände oder Fetttröpfchen aus dem gelben Knochenmark in den Blutkreislauf und können kleinere arterielle Gefäße verschließen.
Phasen der Hämatopoese im Leben
Die Blutbildung (Hämatopoese) findet beim Ungeborenen vor allem in Milz und Leber statt, beim Erwachsenen ausschließlich im Knochenmark. Die Hämatopoese beschreibt die einzelnen Reifungsschritte, ausgehend von der Knochenmarksstammzelle bis zur reifen Blutzelle.
- Dottersack (Extraembryonale Phase): ca. 2. bis 10. Schwangerschaftswoche.
- Leber und Milz (Hepatolienale Phase): ca. 6. SSW bis 4. Entwicklungsmonat.
- Knochenmark: Ab ca. der 18. Schwangerschaftswoche wird das Knochenmark zum primären Ort der Blutbildung.
Spezifische Zellreihen der Hämatopoese
Die Hämatopoese umfasst die Bildung verschiedener Zelllinien, darunter die Erythropoese, Megakaryopoese, Granulopoese, Monopoese und Lymphopoese.
Erythropoese (Bildung roter Blutkörperchen)
Die rote Zellreihe beschreibt die Entstehung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten). Im Knochenmark erfolgt die Reifung ausgehend von der erythrozytären Vorläuferzelle über den Proerythroblasten zum Erythroblasten. Als Retikulozyten werden die Zellen aus dem Blut freigegeben. Retikulozyten besitzen für ein bis zwei Tage noch Reste von Zellorganellen, die dem ausgereiften Erythrozyten fehlen.
Für die Regulation dieser Reihe ist vor allem das Hormon Erythropoetin (EPO) von Bedeutung, das die Hämatopoese beschleunigt. EPO ist auch als Dopingmittel bekannt, da es die Bildung von Erythrozyten stimuliert.
Fötale Erythrozyten enthalten fetales Hämoglobin (HbF), das eine höhere Sauerstoffaffinität hat als das Hämoglobin von Erwachsenen. Dies gewährleistet einen reichlichen Sauerstofftransfer von der Mutter zum Kind in der Plazenta. Nach der Geburt beginnt der Wechsel zu adultem Hämoglobin.
Megakaryopoese (Bildung von Blutplättchen)
Ausgehend von der myeloiden Progenitorzelle (CMP) entsteht CFU-Meg als Zwischenstufe zum Megakaryoblast. Außerhalb des Knochenmarks läuft die Differenzierung zum Promegakaryozyt, Megakaryozyt und schlussendlich zum Thrombozyten weiter. Dieser Prozess wird über Thrombopoetin (TPO) gesteuert. Wichtige Merkmale der Promegakaryozyten sind die zahlreich vorhandenen Granula, welche Cofaktoren für die Gerinnung enthalten.
Granulopoese (Bildung von Granulozyten)
Ausgehend von der Stammzelle bilden sich unter der Regulation von GM-CSF (Granulocyte macrophage colony-stimulating factor) die Zwischenstufen der CFU-Zellen. Es folgt die Abfolge von Stammzelle zu CFU-Zelle zum Myeloblast, Promeyelozyt, Myelozyt, Metamyelozyt, Stabkernigen Granulozyten und schließlich zum Segmentkernigen Granulozyten.
Monopoese (Bildung von Monozyten)
Die Monopoese dauert etwa acht Tage. Aus der Stammzelle entstehen mittels GM-CSF CFU-G/M-Zellen, die sich weiter zu Monoblasten im Knochenmark differenzieren und dann ins Blut abgegeben werden. Dort entwickeln sie sich zu Promonozyten und am Ende zu Monozyten. Diese zirkulieren zunächst im Blut und dienen hier der Phagozytose oder der Antigenpräsentation.
Lymphopoese (Bildung von Lymphozyten)
Die Lymphopoese lässt sich noch einmal in eine B-Zell-Reihe und eine T-Zell-Reihe unterteilen. Beide starten im Knochenmark mit der lymphatischen Progenitorzelle (CLP), die sich zu Pro-B- und Pro-T-Lymphozyten differenziert. Ab hier wandern die Pro-T-Lymphozyten aus und die weitere Entwicklung erfolgt im Thymus (T = Thymus). Grundlegend sorgen Störungen der roten Blutreihe für Anämien, beispielsweise wenn die zur Differenzierung notwendigen Substanzen wie Folsäure oder Eisen nicht zur Verfügung stehen. Die weiße Zellreihe betreffen vorwiegend Tumorerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen.
Störungen der Hämatopoese
Störungen der roten Blutreihe können zu Anämien führen, beispielsweise wenn wichtige Substanzen wie Folsäure oder Eisen fehlen. Erkrankungen der weißen Zellreihe betreffen vorwiegend Tumorerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, die zu einer erhöhten (Leukozytose) oder niedrigen (Leukozytopenie) Anzahl weißer Blutkörperchen führen können.
Leukämie ist ein Begriff, der häufig in diesem Zusammenhang fällt und eine Gruppe von chronischen Erkrankungen beschreibt, die zu einem ungehemmten und unkontrollierbaren Wachstum der Blutzellen führen. Je nachdem, welche Zellreihe betroffen ist, zeigt sich im Labor eine starke Erhöhung der Zellen im Blut. Die Symptome richten sich nach der betroffenen Zellreihe; sind die Thrombozyten erhöht, neigen Patienten vermehrt zu Thrombosen.
Neonatale physiologische Besonderheiten
Neonatale Erythropoese
Die fetale Erythropoese findet im Dottersack statt, dann in der Leber und schließlich im Knochenmark. Die Produktion von Erythrozyten wird in utero ausschließlich durch fetales Erythropoetin reguliert. Fötale Erythrozyten enthalten fetales Hämoglobin (HbF) mit höherer Sauerstoffaffinität. Nach der Geburt wird die Produktion roter Blutkörperchen durch das Absinken des Serum-Erythropoetins und die veränderte Sauerstoffversorgung reduziert, was zu einer physiologischen Anämie führen kann.
Neonataler Bilirubin-Metabolismus
Gealterte oder beschädigte fetale rote Blutkörperchen werden abgebaut, wobei Häm in Bilirubin umgewandelt wird. Dieses Bilirubin wird zur Leber transportiert und konjugiert. Die fetale Leber weist jedoch relativ niedrige Spiegel des konjugierenden Enzyms UGT auf. Das fetale Bilirubin wird primär über die Plazenta in das mütterliche Plasma ausgeschieden. Nach der Geburt ist die Leber des Neugeborenen für die Bilirubin-Ausscheidung zuständig, doch aufgrund niedriger UGT-Spiegel und fehlender Darmbakterien kann es zu einer physiologischen Hyperbilirubinämie und Ikterus kommen. Der erhöhte Hämatokrit und die kürzere Lebensdauer der Erythrozyten bei Neugeborenen tragen ebenfalls zu diesem Phänomen bei.
Neonatale immunologische Funktion
Die fetale Immunfunktion entwickelt sich während der gesamten Schwangerschaft, ist aber bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen schwächer ausgeprägt. Dies erhöht das Risiko für schwere Infektionen. Mütterliche Antikörper (IgG) und antimikrobielle Faktoren in der Muttermilch kompensieren das unreife Immunsystem des Neugeborenen und verleihen eine vorübergehende Immunität.
Neonatale Herz-Kreislauf-Funktion
Der fetale Kreislauf ist durch eine Rechts-Links-Shuntung des Blutes um die unbelüfteten Lungen herum gekennzeichnet, die über den persistierenden Ductus arteriosus und das Foramen ovale erfolgt. Diese Shuntbildung wird durch einen hohen pulmonalarteriolären Widerstand und einen relativ niedrigen Widerstand im systemischen und plazentaren Kreislauf begünstigt. Kurz nach der Geburt treten tiefgreifende Veränderungen auf, die zu einer gesteigerten pulmonalen Durchblutung und einem funktionellen Verschluss des Foramen ovale führen.