Biologische Bedeutung und Versorgung mit Folsäure
Um den sinnvollen Einsatz von Folsäure als Supplement oder dessen Anreicherung in Lebensmitteln beurteilen zu können, sind die biologische Bedeutung, die Versorgung der Bevölkerung und die gesundheitlichen, d.h. präventiven Vorteile dieses Vitamins zu kennen.
Folsäure ist nach heutiger Definition die synthetische Form des als Folat bezeichneten Vitamins. Der Name leitet sich vom lat. «folium» (=Blatt) ab, da es zuerst aus Spinat isoliert wurde. Natürlicherweise vorkommende Folatverbindungen (= Folate) finden sich in tierischen und pflanzlichen Lebensmitteln. Vor allem Blattgemüse weist einen hohen Gehalt auf.
Die synthetisch hergestellte Folsäure, die zur Nahrungsergänzung und in Arzneimitteln eingesetzt wird, enthält nur einen Glutaminsäurerest (PGA). Sie ist von allen Folat-wirksamen Verbindungen die stabilste Form mit der höchsten Oxidationsstufe.
Folate in Lösung sind gegenüber Licht, Sauerstoff und Hitze empfindlich und zerfallen in verschiedene Abbauprodukte. Es ist deshalb mit erheblichen Lagerungs- und Zubereitungsverlusten zu rechnen. Folsäure ist dagegen die stabile Form, die durch äussere Einflüsse wenig beeinflusst wird.
Im menschlichen Organismus kommt Tetrahydrofolat (THF), die wirksame Folatverbindung, als 5-Methyl-THF, 5,10-Methylen-THF, 5,10-Methenyl-THF und 5-Formyl-THF vor. Im Serum/Plasma ist vor allem 5-Methyl-THF-Monoglutamat vorhanden, intrazellulär Polyglutamyl-THF.
Folate ermöglichen die Übertragung der CH3-(C1) oder Methylgruppen bei verschiedenen Stoffwechselreaktionen und spielen damit eine Schlüsselrolle bei der Zellteilung und der Zellerneuerung. Folatmangel äussert sich vor allem an Zellsystemen mit hoher Teilungsrate, d.h. Blutzellen und Schleimhautzellen.
Die für die Ausreifung der Blutzellvorstufen und damit zur Verhütung einer Anämie minimal notwendige Folatmenge beträgt 50-100 µg/d. In der Schweizer Nährwertverordnung wird der legale Wert für den Folsäure/Folacin-Tagesbedarf mit 200 µg angegeben, was nach den D-A-CH-Referenzwerten vom Jahre 2000 rund 400 µg FÄ entspricht. Damals wurde dieser Wert bestimmt, da mit dieser täglichen Dosis der Homocysteinwert (damals wichtiger Faktor für das kardiovaskuläre Risiko) im oberen Normbereich (10-12 µmol/L) stabilisiert werden konnte. Heute wird dem Homocystein allerdings weniger Bedeutung zugemessen, so dass die neue D-A-CH-Empfehlung ab August 2013 für Erwachsene 300 µg FÄ beträgt.
Die neuen Empfehlungen basieren auf Literaturangaben der letzten Jahre und vor allem Untersuchungen in Deutschland und Österreich über die Folat-Versorgung der Bevölkerung und deren Folatstatus, d.h. den Bestimmungen von Folsäure im Serum/Plasma und in den Erythrozyten. In der Schweiz kennen wir bisher keine solchen generellen Erhebungen über die Zufuhr von Folat mit der Nahrung und den Folatstatus ausser in wenigen kleinen Gruppen. Der Folat-Verbrauch wird bei uns anhand des gesamten Verbrauchs verschiedener Lebensmittel und deren Folatgehalt berechnet und im fünften (2001/02) und sechsten (2007/08) Schweizerischen Ernährungsbericht mit 284 und 295 µg/d und Person angegeben.
Es wurde auch berechnet, dass es schwierig ist, mit einer gesunden Ernährung den täglichen Bedarf an Folat zu decken, insbesondere wenn der Bedarf erhöht ist, wie in der Schwangerschaft oder Stillzeit. Verschiedene Faktoren können den Bedarf an FS erhöhen, wie Rauchen, chronischer Alkoholkonsum und Medikamente wie FS-Antagonisten, Antiepileptika.
Die Erhebungen in Deutschland und Österreich ergaben tägliche FÄ-Einnahmen in der Grösse von 190-255 µg/d, und trotzdem wurden bei Erwachsenen normale bis hochnormale Serum/Plasma- und Erythrozyten-Folatwerte gemessen, bei Jugendlichen sogar noch höhere.
Präventive Wirkungen von Folat/Folsäure
Folat/Folsäure hat zahlreiche präventive Wirkungen. Diese ergaben sich vor allem aus epidemiologischen Studien, in denen bestimmte Endpunkte im Vergleich mit der Höhe der Folateinnahme ausgewertet wurden. Auch Vergleichsstudien von Krankheitsprävalenzen vor und nach der Anreicherung des Mehls mit Folsäure (heute weltweit in 75 Ländern obligat eingeführt) trugen dazu bei.
In der EU und in der Schweiz sind folgende gesundheitlichen Angaben bei FS-angereicherten Lebensmitteln, welche die Mindestanforderungen erfüllen (>15% des Tagesbedarfs pro 100 g, 100 ml oder Portion), zugelassen:
- Folat trägt «zum Wachstum des mütterlichen Gewebes während der Schwangerschaft»
- «zu normaler Aminosäurensynthese»
- «zu normaler Blutbildung»
- «zu normalem Homocysteinstoffwechsel»
- «zu normaler psychischer Funktion»
- «zu normaler Funktion des Immunsystems»
- «zu Verringerung von Müdigkeit und Ermüdung»
- «hat eine Funktion bei der Zellteilung»
Folsäure und die Prävention von Neuralrohrdefekten
Bei der Prophylaxe von Fehlbildungen des ungeborenen Kinds stehen die Neuralrohrdefekte (NRD) im Vordergrund. NRD sind frühembryonale Entwicklungsstörungen, die sich zwischen dem 18. und 28. Tag nach der Konzeption ereignen. Kommt es in dieser Zeit nicht zum Verschluss des Neuralrohrs, dann bleiben auch Wirbelbögen (und Schädeldach) ohne Haut-Überdeckung offen (offener Rücken = Spina bifida, Myelomeningocele). Trotz früher Behandlung bleiben die Kinder meist motorisch und sensibel gelähmt. Beim kranialen Defekt kommt es zur Anenzephalie, welche in der Regel letal verläuft.
Die Inzidenz des NRD ist unterschiedlich und schwankt zwischen 5-6‰ und 0,8‰. In verschiedenen Interventionsstudien konnte durch eine Folsäure-Zufuhr zu Beginn der Schwangerschaft das relative Risiko des NRD um 40-100% reduziert werden.
In der Ungarnstudie, in der die Intervention mit einem Folsäure (800 µg) enthaltenden Multivitamin-Präparat durchgeführt wurde, ist aufgefallen, dass auch andere Fehlbildungen (Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, angeborener Herzfehler, Harnwegsfehlbildungen, Verschluss des Darmausgangs und Gliedmassendefekte) um die Hälfte verringert waren. Es ist allerdings schwierig, bei einer Multivitamin-Einnahme den eindeutigen Nachweis zu erbringen, dass die Fehlbildungen allein durch Folsäure zu verhüten sind.
Bei den Lippen-Kiefer-Gaumenspalten sprechen nur die orofazialen Spaltbildungen auf FS an (Reduktion um 40-60%), nicht aber die isolierten Gaumenspalten (andere Embryogenese). Bei den angeborenen Herzfehlern wurden vor allem Erfolge bei konotrunkalen Fehlbildungen (Fallot-Tetralogie) und Septumdefekten gesehen. Dies weil die Septierung der grossen Gefässe (Aorta/Pulmonalis) und die Anlage des Septum primum aus Gewebe der Neuralleiste erfolgen, was auf eine Abhängigkeit von FS hindeutet.
Die Ausbildung der ableitenden Harnwege erfolgt in der Embryogenese etwas später als die von Neuralrohr und Herz, weshalb die Einnahme von Folsäure bis Ende des dritten Schwangerschaftsmonats wichtig ist.
Zusammenhang von Folsäure und Trisomie 21
Bei Müttern von Kindern mit Down-Syndrom (Trisomie 21) wurden erhöhte Homocysteinwerte gefunden. Ebenso besteht ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen mit bestimmten Genvarianten im FS-Stoffwechsel (z.B. MTHFR C677T), ein Kind mit Down-Syndrom zu gebären.
Bei Kindern mit Down-Syndrom sind angeborene Herzfehler 40-mal und frühkindliche Leukämien 20-mal häufiger als bei Kindern mit normalem Chromosomensatz. Diese Befunde sprechen für einen Zusammenhang mit Folsäure. Eine Hypomethylierung der DNS in der zentromeren Region begünstigt eine Non-Disjunction, was zu einer Trisomie 21 führen kann. Statistisch liess sich diese Wirkung allerdings bisher noch nicht feststellen.
Weitere präventive und therapeutische Aspekte von Folsäure
Prävention von frühkindlichen Malignomen
Der Einsatz von Folsäure hat in den letzten Jahren gezeigt, dass auch einzelne frühkindliche Malignome seltener geworden sind. Das maligne Neuroblastom aus dem Sympathikus oder Nebennierenmark und die primitiven neuroektodermalen Tumoren des Gehirns gehen beide von embryonalem Nervengewebe aus. Seit der Mehlanreicherung in Amerika ist die Inzidenz des Neuroblastoms von 1,57/10.000 auf 0,62 zurückgegangen und die neuroektodermalen Tumoren sind um die Hälfte reduziert.
Erstmals wurde in Australien 2001 beobachtet, dass Kinder von Müttern, die in der Schwangerschaft Folsäure erhielten, um 60% seltener an akuter Lymphoblastenleukämie erkrankten.
Folsäuremangel und Schwangerschaftskomplikationen
Folsäuremangel kann auch zu Schwangerschaftskomplikationen führen. Verschiedene Studien weisen auf den Zusammenhang von niedrigem Folsäurestatus mit Aborten, Präeklampsie, abruptio placentae wie auch fetalen Wachstumsstörungen hin. Solche plazentagebundenen Komplikationen wurden auch beim Einsatz von Folsäureantagonisten beobachtet. Es wird angenommen, dass Folsäure die Trophoblasteninvasion reguliert. Neuere Studien zeigen, dass FS 60% der Aborte verhindern kann und das Risiko für Frühgeburten um 16% reduziert.
Nach einer holländischen Studie hatten Kleinkinder von Müttern, die im ersten Trimester der Schwangerschaft keine Folsäure-Supplemente einnahmen, ein um 44% höheres Risiko für Verhaltensprobleme, und in einer zweiten Studie ergab sich auch ein höheres Risiko für emotionale Probleme.
Folsäure, Homocystein und kardiovaskuläre Krankheiten
Stand früher ein niedriger Serum-Folatwert mit erhöhtem Homocystein als Risikofaktor für kardiovaskuläre Krankheiten ganz im Vordergrund, so zeigten grössere klinische Interventionsstudien mit B-Vitaminen (inklusive Folat) keine positiven Resultate zur sekundären Prävention kardiovaskulärer Krankheiten, mit Ausnahme einer Reduktion von Schlaganfall. Allerdings besteht bei höheren Homocysteinwerten eine signifikante Zunahme des Risikos für koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Krankheiten und auch für die periphere Verschlusskrankheit. Die Reduktion des Homocysteins erbrachte aber keine präventiven Effekte. Homocystein ist damit ein Marker für kardiovaskuläre Krankheiten, nicht aber die Ursache. Ein Routine-Screening auf Homocystein und die Behandlung erhöhter Homocysteinwerte mit Folsäure zur Prävention können deshalb nicht empfohlen werden.
Folsäure und Krebsprävention
Der Einfluss von Folsäure zur Prävention von Krebs wird kontrovers diskutiert. Einerseits kann Folsäure DNS stabilisieren und damit tumorogene Transformationen verhindern oder limitieren, andererseits aber bei einem bereits bestehenden frühen Stadium eines Krebses dessen Proliferation und Wachstum fördern. Verschiedene epidemiologische Studien haben primär eine inverse, d.h. präventive Assoziation zwischen Folatstatus und dem Risiko für kolorektale Tumoren, Pankreas-, Brust- oder Prostata- und andere maligne Tumoren gezeigt.
In Folge der Anreicherung von Mehl mit FS wurde in Amerika und Kanada vorübergehend ein Anstieg von kolorektalen Tumoren und Prostata-Ca gesehen. Dies hat zu kritischen Fragen der Mehlanreicherung mit FS geführt. Auch bei Interventionsstudien für kardiovaskuläre Krankheiten mit relativ hohen Folsäuredosen (im Durchschnitt 2,5 mg/d) fanden sich einzelne Hinweise für erhöhtes Tumorwachstum. Eine kürzliche Metaanalyse konnte jedoch keinen Zusammenhang zwischen einer Folsäure-Supplementation und der Inzidenz von Dickdarm-, Prostata-, Lungen-, Brust- und anderen organspezifischem Krebs während den ersten fünf Beobachtungsjahren zeigen. Die Mehlanreicherung mit FS und die empfohlene tägliche FÄ-Dosis sind wesentlich geringer, als in diesen Studien verwendet.
Folsäure und altersbedingte Erkrankungen
Einige Alterskrankheiten sind mit erhöhtem Homocystein assoziiert, was für deren Prävention mit Folaten sprechen könnte. So haben epidemiologische Studien auf den Zusammenhang zwischen der Folatversorgung und kognitiven Beeinträchtigungen im Alter wie Altersdemenz, Alzheimer und depressive Störungen hingewiesen. Bei hohem Homocystein ist das Risiko für diese Krankheiten doppelt so hoch wie bei niedrigem Homocystein. In einer amerikanischen Studie ergab ein tägliches FS-Supplement eine 50-prozentige Senkung des Risikos. Auch die altersbedingte Schwerhörigkeit war bei dieser Studie günstig beeinflusst.
Folsäure und männliche Fertilität
Neuere Arbeiten weisen auch auf Zusammenhänge des Methyl (C1-)-Metabolismus mit der Spermiogenese und männlicher Infertilität hin. Untersuchungen bei jungen Männern haben gezeigt, dass sich die Spermienqualität in den letzten Jahren verschlechtert hat. Nach einer amerikanischen Studie hat eine Unterversorgung mit Folat einen negativen Einfluss auf Spermienzahl und Chromosomenbrüchigkeit. Mit einer gezielten FS-Therapie in Kombination mit Zink konnten diese Veränderungen um bis zu 30% gesenkt werden.
In einer vergleichenden Studie hat eine Wiener Arbeitsgruppe bei 132 subfertilen Männern während dreier Monate eine Behandlung mit zwei Kapseln einer Mischung von Folsäure, Zink, L-Carnitin, L-Arginin, Vitamin E, Glutathion, Selen und Coenzym Q 10 (als PROFERTIL in Österreich im Handel) behandelt und mit einer Gruppe von 73 subfertilen Männern ohne Behandlung verglichen. Die Messung der Resultate erfolgte durch die standardisierte Spermienanalyse, Samenzelldichte, Ejakulatvolumen, Samenbeweglichkeit und Morphologie.
Stoffwechselstörungen und Folsäuretherapie
Im Bereich des Stoffwechsels und Transports von Folat/Folsäure sind seltene Störungen bekannt, die zu Folatmangel oder zu ungenügender Bildung von 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) und dessen Transport in die Zelle oder innerhalb derselben führen. Für diese Störungen kann FS keine Präventivwirkung haben, da sie früh auftreten. Sie zeigen das Vollbild eines extremen Mangels an FS, sind aber mit entsprechenden Folatpräparaten wie Folinsäure (Leucovorin, citrovorum factor oder Formyl-THF) oder Metafolin (5-MethylTHF) behandelbar.
Bekannt ist die hereditäre Folsäure-Malabsorption, die zu megaloblastärer Anämie, Gedeihstörung, Immundefizienz, neurologischen Symptomen und geistiger Behinderung führen kann. Der zerebrale Folsäure Transport-Mangel (FOLR1-Mangel) betrifft den Folatrezeptor, führt zu vermindertem Folat im Liquor (Serumwert normal), beginnt im frühen Kindesalter mit progredienter Bewegungsstörung, Epilepsie und Hypomyelinisierung. Der Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mangel (MTHFR-Mangel) führt ebenfalls zu einem schweren frühkindlichen Krankheitsbild.
Bekannt ist bei diesem Gen ein Polymorphismus (MTHFR-C677T), der mit einem erhöhten Folatbedarf einhergeht und zu milder Erhöhung des Homocysteins führt. Er ist auch ein Risikofaktor für NRD. Deshalb wird bei der Prävention von NRD in der Schwangerschaft auch das Präparat Femibion empfohlen, das neben Folsäure noch Metafolin (die aktive Form = 5-Methyltetrahydrofolat, umgeht den Polymorphismus) enthält.
Empfehlungen zur Folsäure-Supplementation
Obwohl hohe Dosen von FS (≥15 mg/Tag) keine direkten toxischen Wirkungen zeigten, wurden Bedenken im Rahmen der Anreicherung von Lebensmitteln mit FS geäussert. Eine hohe Zufuhr von FS maskiere eine Vitamin-B12-Mangel-Anämie, da FS die typischen Blutveränderungen korrigiere und sich damit auch - wegen der verpassten Diagnose - das neurologische Bild des B12-Mangels verstärkt. Deswegen wurde die obere Grenze («upper level») der täglichen Zufuhr auf 1000 µg (1 mg) festgelegt, unterhalb derer diese Wirkung nicht besteht.
Der Weltfehlbildungstag am 3. März macht auf Präventionsmöglichkeiten aufmerksam, um angeborene Fehlbildungen zu reduzieren. In Europa erfasst EUROCAT jährlich zwischen 20 bis 30 Fehlbildungen pro 1000 Neugeborene, zuletzt eine Fehlbildungsrate von 2,6 % für das Jahr 2022. Es werden aktuell nur rund ein Viertel aller Geburten in Europa erfasst. Auch in Deutschland gibt es kein zentrales Register für eine repräsentative Erfassung.
„Viele Fehlbildungen entstehen bereits in den ersten Schwangerschaftswochen, oft, bevor die Frau überhaupt weiß, dass sie schwanger ist“, erklärt Dr. Klaus Doubek, Präsident des BVF. „Deshalb sollten Frauen mit Kinderwunsch schon frühzeitig auf eine ausreichende Versorgung mit Folsäure, Jod und anderen essenziellen Mikronährstoffen achten. Folsäure schützt effektiv vor etwa jedem zweiten Neuralrohrdefekt (bspw. Spina bifida). Frauen mit Kinderwunsch sollten mindestens einen Monat vor der Empfängnis täglich 400 Mikrogramm Folsäure einnehmen. Bei bestimmten Risikofaktoren, wie Diabetes oder der Einnahme bestimmter Medikamente, kann eine individuelle Dosierung erforderlich sein.“
„Ein Grund ist, dass bereits in den ersten Schwangerschaftswochen die Zellteilung auf Hochtouren läuft und sich wichtige Organe wie das Herz und das Neuralrohr entwickeln. Dabei spielen Folate eine entscheidende Rolle, da sie an diesen Prozessen beteiligt sind“, erklärt Dr. Rißmann. Es ist kaum möglich, den Mehrbedarf an Folsäure in der Schwangerschaft allein über die Ernährung zu decken. Zwar stellt eine folatreiche Ernährung mit viel grünem Blattgemüse, Vollkornprodukten, Hülsenfrüchten und der Verwendung von mit Folsäure angereichertem Jodsalz eine gute Basis dar, doch wird die zusätzliche Einnahme von Folsäure von zahlreichen Fachgesellschaften und medizinischen Berufsverbänden ausdrücklich empfohlen.
Frauen, die schwanger werden wollen, sollen demnach vier Wochen (oder früher) vor Schwangerschaftsbeginn mit der Einnahme von Minimum 400 Mikrogramm Folsäure beginnen und die Supplementation mindestens bis zum Ende des ersten Schwangerschaftsdrittels fortführen.
Folsäure
Bei rund 1 von 1000 Schwangerschaften in Deutschland kommt es zu einem Neuralrohrdefekt. Zu den häufigsten Formen zählt die Spina bifida, die oft als „offener Rücken“ bezeichnet wird. Die Folgen sind lebenslange und mitunter schwerwiegende gesundheitliche Beeinträchtigungen und Behinderungen. „Über 50 Prozent dieser Fälle könnten durch eine ausreichende Folatversorgung über die Ernährung sowie die zusätzliche Einnahme von Folsäure vor und während der Schwangerschaft vermieden werden. Daher sollen alle Frauen mit Kinderwunsch und darüber hinaus unbedingt an Folsäure denken, um für ausreichende Folatspiegel im Körper zu sorgen“, rät Privatdozentin Dr. Anke Rißmann, Sprecherin des Arbeitskreises Folsäure & Gesundheit und Leiterin des Fehlbildungsmonitorings in Deutschland, angesiedelt an der Universitätsmedizin Magdeburg.
Folsäure spielt nicht nur für die Entwicklung von Gehirn und Rückenmark eine wichtige Rolle. So sind Herzfehler die häufigste Form angeborener Fehlbildungen bei Neugeborenen. Mit rund 80 Fällen pro 10.000 Geburten treten sie noch öfter als Neuralrohrdefekte auf. Doch laut einer Übersichtsstudie aus dem Jahr 2021 kann das Risiko um 18 % verringert werden, wenn Frauen vor und während der Schwangerschaft Folsäurepräparate einnehmen.
„Es muss zwar berücksichtigt werden, dass auch andere Faktoren wie genetische Veranlagungen und Umwelteinflüsse für die Entstehung solcher angeborenen Fehlbildungen verantwortlich sein können, doch durch eine ausreichende Folatversorgung könnten es deutlich weniger Fälle sein.“
Eine folatreiche Ernährung mit viel grünem Blattgemüse, Vollkornprodukten, Hülsenfrüchten und der Verwendung von mit Folsäure angereichertem Jodsalz stellt eine gute Basis dar. Um den Bedarf zu decken wird jedoch die zusätzliche Einnahme von Folsäure von zahlreichen Fachgesellschaften und medizinischen Berufsverbänden ausdrücklich empfohlen: Frauen, die schwanger werden wollen oder können, sollen demnach vier Wochen vor Schwangerschaftsbeginn mit der Einnahme von mind. 400 μg Folsäure beginnen und diese mind. bis zum Ende des ersten Schwangerschaftsdrittels fortführen.
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