Paraneoplastische Antikörper: Ursachen, Symptome und Gynäkologie

Paraneoplastische Syndrome sind eine Gruppe von Erkrankungen, die bei Krebspatienten auftreten und auf die Reaktion des Immunsystems auf den Tumor oder auf vom Tumor selbst produzierte Substanzen zurückzuführen sind. Diese Syndrome können sich auf unterschiedliche Weise manifestieren, mehrere Organsysteme betreffen und zu einer Vielzahl von Symptomen führen. Das Verständnis paraneoplastischer Syndrome ist sowohl für Patienten als auch für medizinisches Fachpersonal von entscheidender Bedeutung, da sie die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen und sogar der Krebsdiagnose vorausgehen können.

Paraneoplastische Syndrome sind eine Reihe von Symptomen, die bei Krebspatienten auftreten, aber nicht direkt mit dem Tumor selbst zusammenhängen. Sie sind vielmehr die Folge der körpereigenen Immunreaktion auf den Krebs oder der Produktion von Hormonen und anderen Substanzen durch den Tumor. Paraneoplastische Syndrome können verschiedene Körpersysteme betreffen, darunter das Nervensystem, das endokrine System und die Haut.

Paraneoplastisch ist ein Ausdruck für ein Phänomen, das neben („para“) einer malignen Tumorerkrankung („neoplastisch“) auftritt. Paraneoplastische Syndrome können theoretisch von jedem Malignom ausgehen und sich abhängig von den produzierten Substanzen ganz unterschiedlich präsentieren. Sehr häufig sind allgemeine Erscheinungen wie Tumorkachexien, erhöhte Thromboseneigung und Hyperthermie. Ein Karzinom, bei dem es sehr häufig und charakteristischerweise zu zahlreichen speziellen paraneoplastischen Symptomen kommt, ist das kleinzellige Lungenkarzinom. Die tumorinduzierte Hyperkalzämie ist wiederum sehr häufig für die meisten Malignome und beruht auf einer paraneoplastischen Produktion von PTHrP.

Ursachen und Mechanismen paraneoplastischer Syndrome

Ursächlich sind verschiedene Tumoren, vor allem Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, Lymphome oder Keimzelltumoren, die Eiweiße produzieren, die normalerweise nur im Nervensystem vorkommen. Durch die normale Immunreaktion gegen Tumorgewebe kommt es zur Bildung von zytotoxischen Immunzellen sowie Autoantikörpern. Diese greifen nicht nur den Tumor an, sondern reagieren auch gegen das natürlich im Nervensystem vorkommende Eiweiß und können dadurch Nervenzellen zerstören.

Paraneoplastische Syndrome werden zwar primär mit Krebs in Verbindung gebracht, doch können auch bestimmte Infektionserreger und Umweltfaktoren bei ihrer Entstehung eine Rolle spielen. So wurden beispielsweise einige Virusinfektionen, wie das Epstein-Barr-Virus (EBV) und das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), mit bestimmten Krebsarten und den damit verbundenen paraneoplastischen Syndromen in Verbindung gebracht. Genetische Prädispositionen können zur Entstehung bestimmter Krebsarten und der damit verbundenen paraneoplastischen Syndrome beitragen. Beispielsweise haben Personen mit erblichen Krebssyndromen wie dem Li-Fraumeni-Syndrom oder dem Lynch-Syndrom möglicherweise ein höheres Risiko, paraneoplastische Syndrome zu entwickeln.

Lebensstil und Ernährungsgewohnheiten können das Risiko für Krebs und paraneoplastische Syndrome beeinflussen. Faktoren wie Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum, Übergewicht und eine obst- und gemüsearme Ernährung werden mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Krebsarten in Verbindung gebracht. Beim kleinsten Hinweis auf ein paraneoplastisches neurologisches Syndrom sollte die Suche nach Antikörpern gegen Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2, Amphiphysin und ggf. weitere erfolgen.

Die Produktion eines Hormons oder von Hormonvorstufen durch Tumorgewebe simuliert das Vorliegen einer endokrinologischen Erkrankung. Beispiele hierfür sind ACTH (Bronchialkarzinom, Leberzellkarzinom, Nierenkarzinom). Antikörper-vermittelte Paraneoplasien entstehen, wenn das Immunsystem Antikörper gegen den Tumor produziert, diese Antikörper aber gleichzeitig auch gesundes Gewebe angreifen (Kreuzreaktivität). Wird der Tumor entfernt, stoppt dies die Immunreaktion nicht zwangsläufig, und die weiterhin produzierten Antikörper können auch nach der Tumorresektion gesundes Gewebe schädigen.

Die meisten paraneoplastischen neurologischen Syndrome (PNS) sind durch paraneoplastische Autoantikörper bedingt. Die Nomenklatur der Antikörper leitet sich oft von den Anfangsbuchstaben der Patienten ab, bei denen sie erstmals beobachtet wurden, oder von der immunfluoreszenzoptischen Färbung (z.B. ANNA = antinukleäre neuronale Antikörper, PCA = Purkinje-cell antibodies).

Symptome paraneoplastischer Syndrome

Die Beschwerden hängen von der Art des zugrunde liegenden paraneoplastischen Syndroms ab. Paraneoplastische Syndrome können je nach den betroffenen Organsystemen eine Vielzahl von Symptomen aufweisen.

Neurologische Symptome

• Bei der limbischen Enzephalitis kommt es zu Störungen des Gedächtnisses, Konzentration und Wesensänderungen, häufig auch zu psychiatrischen Auffälligkeiten und epileptischen Anfällen.
• Bei der paraneoplastischen Kleinhirndegeneration stehen Ataxie, Gangstörungen und Veränderungen der Augenbeweglichkeit im Vordergrund. Die Symptomatik tritt meist schon Monate vor der Diagnose eines Primärtumors auf.
• Bei der subakuten sensorischen Neuronopathie dominiert ein Ausfall des Lagesinns mit schwerer Beeinträchtigung von Gehfähigkeit und Motorik.
• Weitere neurologische Symptome können Schwäche, Taubheitsgefühl, Koordinationsprobleme und kognitive Veränderungen umfassen.
• Entzündlicher Neuronenverlust in Hinterwurzeln und Spinalganglien (paraneoplastische Ganglionitis) durch Einwirkung paraneoplastischer Autoantikörper, insb. Anti-Hu-Antikörper.
• Störung vegetativer Funktionen, insb. bei paraneoplastischer Enzephalitis (insb. durch Anti-Ri-Antikörper).

Endokrine Symptome

Hormonelle Ungleichgewichte können zu Symptomen wie Gewichtszunahme, Appetitveränderungen und abnormalen Blutzuckerwerten führen. Beispiele sind das SIADH (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone secretion), Hyperkalzämie, Cushing-Syndrom und Hypoglykämie.

Kutane Manifestationen

Die Haut kann unter anderem durch Hyperpigmentierung, Hyperkeratose, Hypertrichose, Acanthosis nigricans, Erythema gyratum oder Bullöses Pemphigoid betroffen sein.

Hämatologische Syndrome

Paraneoplastische hämatologische Syndrome können die Erythropoese, Granulopoese und Thrombopoese betreffen. Etwa 80 % der Tumorpatienten haben eine Anämie. Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) treten bei etwa 20 % der malignen Erkrankungen auf.

Diagnostik paraneoplastischer Syndrome

Die Diagnose paraneoplastischer Syndrome beginnt mit einer gründlichen klinischen Untersuchung, einschließlich einer detaillierten Anamnese und körperlichen Untersuchung. Es ist wichtig, andere Erkrankungen zu berücksichtigen, die paraneoplastische Syndrome imitieren können. Dazu können Autoimmunerkrankungen, Infektionen und andere neurologische Störungen gehören.

Bei Verdacht auf ein paraneoplastisches Syndrom muss nach bestimmten Antikörpern in Blut und Nervenwasser gesucht werden. Die Kombination aus Antikörpern und klinischen Beschwerden zeigt oft bereits den Tumor an. So ist die Kombination aus Yo-Antikörpern und einer Kleinhirndegeneration bei Frauen nahezu immer mit einem Ovarial-Karzinom vergesellschaftet, während bei Rauchern mit Hu-Antikörpern und einer limbischen Enzephalitis nahezu immer ein kleinzelliges Bronchialkarzinom vorliegen dürfte.

Ziel der Autoantikörperdiagnostik bei paraneoplastischen Erkrankungen ist eine schnelle und sichere Diagnose. Neuronale Autoantikörper werden entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie mit zwei voneinander unabhängigen Methoden bestimmt, in der Regel mittels indirekter Immunfluoreszenz (IFT) an Kleinhirnschnitten und anschließend im Immunoblot.

Wichtige Antikörper und ihre Assoziationen:

• Anti-Hu-Antikörper (ANNA 1): Assoziiert mit kleinzelligem Bronchialkarzinom und peripheren Neuropathien, limbischer Enzephalitis.
• Anti-Ri-Antikörper (ANNA 2): Assoziiert mit Mammakarzinom, Ovarialkarzinom und Hirnstamm-Enzephalitis.
• Anti-Yo-Antikörper (PCA 1): Fast ausschließlich auf gynäkologische Neoplasien zurückzuführen (insb. Ovarialkarzinom) und assoziiert mit Kleinhirndegeneration.
• Anti-Ma2-Antikörper: Hauptsächlich auf Mammakarzinome zurückzuführen, assoziiert mit Paraneoplastischer Enzephalitis.
• Anti-CV2/CRMP5-Antikörper: Assoziiert mit kleinzelligem Bronchialkarzinom, peripheren Neuropathien, Enzephalitis.
• Anti-Amphiphysin-Antikörper: Assoziiert mit kleinzelligem Bronchialkarzinom, paraneoplastischer Ganglionitis, Stiff-Person-Syndrom.

Bei Nachweis einer Acanthosis nigricans sollte (insb. bei Erwachsenen) eine paraneoplastische Genese ausgeschlossen werden!

Therapie und Prognose

Die Behandlung paraneoplastischer Syndrome konzentriert sich in erster Linie auf die Behandlung der zugrunde liegenden Krebserkrankung und die Linderung der Symptome. Am wichtigsten sind die frühe Erkennung des zugrunde liegenden Tumors und dessen komplette Entfernung. Oft reicht das aber für die neurologischen Beschwerden nicht aus, da sich ein immunologischer Angriff auf das Nervensystem verselbstständigen kann.

Hier kommen dann Immunsuppressiva zum Einsatz, beispielsweise Cortison, therapeutische Apherese oder humane Immunglobuline. Entscheidend ist der frühe Beginn dieser Behandlung, da bereits irreversibel zerstörtes Nervengewebe nicht zurückgewonnen werden kann. Entscheidend sind der frühe Beginn der Behandlung und die Tumorentfernung.

Lässt sich dadurch der paraneoplastische Autoimmunprozess stoppen, besteht eine gute Prognose. Allerdings behalten nahezu alle Patienten unterschiedlich starke Beschwerden zurück, da oft schon in einem frühen Stadium der Erkrankung ein irreversibler Schaden im Nervensystem eingetreten ist. Der überwiegende Teil des im Nervensystem entstandenen Schadens durch Untergang von Nervenzellen ist irreversibel, dadurch sind etliche Patienten auf Unterstützung wie einen Rollstuhl angewiesen.

Die Prognose von Patienten mit paraneoplastischen Syndromen hängt maßgeblich von der zugrunde liegenden Krebserkrankung sowie der rechtzeitigen Diagnose und Behandlung ab. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung sowohl der Krebserkrankung als auch des paraneoplastischen Syndroms kann zu besseren Ergebnissen führen.

Die Therapie der paraneoplastischen Syndrome besteht vor allem in der Behandlung des zugrundeliegenden Tumorleidens. Meist verschwinden die Symptome nach der Entfernung des Tumors, wobei es auch Fälle gibt, bei denen die Antikörperaktivität anschließend noch besteht. Die Symptome von antikörperbedingten Paraneoplasien können durch medikamentöse und Immunsuppressionstherapien behandelt werden.

Paraneoplastische Syndrome in der Gynäkologie

In der Gynäkologie sind paraneoplastische Syndrome besonders relevant im Zusammenhang mit Tumoren des weiblichen Genitaltraktes, insbesondere Ovarialkarzinomen und Mammakarzinomen. Anti-Yo-Antikörper sind beispielsweise fast ausschließlich auf gynäkologische Neoplasien zurückzuführen und werden häufig bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom und assoziierter Kleinhirndegeneration gefunden.

Auch Anti-Ri-Antikörper sind mit gynäkologischen Neoplasien wie Ovarialkarzinomen assoziiert und können zu neurologischen Manifestationen wie einer Hirnstamm-Enzephalitis führen. Die frühzeitige Erkennung dieser Antikörper kann entscheidend zur Diagnose eines gynäkologischen Tumors beitragen, der sich möglicherweise noch in einem frühen Stadium befindet und noch keine eindeutigen klinischen Symptome zeigt.

Die im Rahmen der Erkrankung auftretenden Wesensänderungen und Immobilität sind für Patienten und Angehörige oft sehr belastend. In jedem Fall muss alles versucht werden, die Immuntherapie früh zu beginnen.

tags: #paraneoplastische #antikorper #gynakologie